Zemplínsky región sa rozprestiera na území bývalej Zemplínskej stolice, ktorá sa ťahala od severných hraníc Slovenska až po Tisu. Vychádzajúc z histórie, Horný Zemplín ležal na Slovensku a menšia časť, teda Dolný Zemplín ležal v dnešnom Maďarsku. Dnes je celé zemplínske územie súčasťou Slovenska, na severe je ohraničené Poľskom, na východe Ukrajinou, na juhu Maďarskom, na juhozápade Abovom a na západe Šarišom. Územie Horného Zemplína pokrývajú Bukovské vrchy a Laborecká vrchovina. V južnej časti vystupujú Vihorlatské vrchy, ktorých chrbát oddeľuje časť regiónu od Dolného Zemplína. Územím pretekajú rieky Hornád, Laborec, Latorica, Oľka a Cirocha. Dolný Zemplín susedí zo severu s Horným Zemplínom a zo západu s Košickým regiónom. Jeho východná strana tvorí hranicu s Ukrajinou a južná strana zas hranicu s Maďarskou republikou. Rozprestiera sa vo Východoslovenskej nížine v povodí riek Latorica, Bodrog, Ondava, Topľa a Laborec. Severnú časť regiónu obopínajú svojím horstvom Západné Karpaty, Vihorlatské vrchy s vyhliadkovým Sninským kameňom (1005 m n. m.). Najvyšším bodom v zemplínskom regióne je trojhraničný vrch Kamenec (1 221 m n. m.) v Bukovských vrchoch.

Do Horného Zemplína patria mestá Prešovského kraja – Humenné, Medzilaborce, Snina, Vranov nad Topľou a ich okolie. Dolný Zemplín tvoria mestá Košického kraja – Michalovce, Sobrance, Trebišov a ich okolie. Do zemplínskeho regiónu historicky patrí aj mestečko Strážske, ktoré sa rozprestiera v oblasti Horného Zemplína neďaleko Humenného, administratívne je súčasťou okresu Michalovce. Patrí sem aj mestečko Stropkov, ktoré je v súčasnosti okresným mestom v Prešovskom kraji.